La cellule cancéreuse est une « machinerie complexe » au sein de laquelle de nombreux signaux sont envoyés pour déclencher la multiplication de la cellule, son augmentation de taille, sa capacité à migrer et donc à métastaser.

1. Les anti-angiogéniques :

Le rôle fondamental de l'angiogenèse dans la croissance et la dissémination tumorale est connu depuis maintenant plus de 30 ans. L'angiogenèse, qui signifie naissance des vaisseaux, est le processus naturel nécessaire au développement d’un cancer, l'apport sanguin. En effet, pour grossir, se multiplier et migrer à distance (métastaser), la cellule cancéreuse a besoin d'oxygène et de nutriments apportés par le sang. Si on arrive à couper l’apport sanguin, la cellule cancéreuse se détruit, ou au moins arrête de grossir.

La constatation historique du caractère très vascularisé des cancers du rein à cellules claires suggérait l'existence d'une importante prolifération vasculaire. Des travaux de recherche ont par la suite montré que l'angiogenèse tumorale était très importante dans le développement des cancers du rein, ce qui a permis le développement de nouvelles thérapies qui diminuent cette angiogenèse (d'où leur nom d'anti-angiogéniques).

Les anti-angiogéniques utilisés actuellement contre le cancer du rein s'attaquent à deux cibles principales :

• La protéine de signalisation VEGF (vascular endothelial growth factor), facteur de croissance de l'endothélium vasculaire jouant un rôle prépondérant dans l'angiogenèse : c'est le cas du bévacizumab (Avastin®), anticorps monoclonal recombinant humanisé qui agit en bloquant le VEGF.
• Des enzymes spécifiques connues sous le nom de protéines kinases. Ces protéines se trouvent dans certains récepteurs de facteurs de croissance situés à la surface des cellules tel le récepteur au VEGF, mais aussi des récepteurs d'autres facteurs. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) en bloquant le récepteur, bloquent son fonctionnement empêchant ainsi la vascularisation de la tumeur. Il s'agit du sorafenib (Nexavar®), du sunitinib (Sutent®), et du pazopanib (Votrient®). Ces substances inhibent également d'autres facteurs importants qui contribuent à l'évolution du cancer du rein.

Le BEVACIZUMAB (Avastin®)

• L'Avastin® (laboratoire Roche) a obtenu son AMM dans le cancer du rein le 14 décembre 2007. Il est indiqué comme traitement de 1ère ligne (c'est à dire chez des patients n'ayant reçu aucun traitement au préalable) du cancer du rein métastatique en association avec l'interféron. Comparé à l'interféron seul, l'association bévacizumab-interféron double le temps de survie sans progression.
• La posologie recommandée est de 10 mg/kg, administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse.
• La tolérance est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares, peuvent être de la fatigue, un retard de cicatrisation, une hypertension artérielle, une protéinurie (protéines dans les urines), des embolies et une tendance hémorragique accrue.

Le SUNITIB (Sutent®)

• Le Sutent® (laboratoire Pfizer) a obtenu son AMM en 2006 dans un premier temps pour le traitement du cancer du rein métastatique après échec de l'immunothérapie puis depuis janvier 2007 en première ligne dans le traitement des cancers du rein métastatiques.
• La posologie habituellement recommandée est de 50 mg, par voie orale, à raison d’une prise quotidienne le matin pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cycle complet de 6 semaines. Des ajustements de doses peuvent être effectués en fonction de la tolérance individuelle.
• Sa tolérance est relativement correcte, on peut néanmoins observer les effets indésirables suivants : de la fatigue, une dysgueusie (altération du goût), des nausées, une dyspepsie (gêne dans la région de l'estomac), des vomissements, de la diarrhée, une hypertension artérielle. D'autres effets indésirables moins fréquents, comprennent une hypothyroïdie, des hémorragies, en particulier du nez, des éruptions cutanées ou un syndrome mains-pieds, une modification de la couleur de la peau, probablement due à la couleur du principe actif (jaune), des désordres hématologiques (baisse du taux de plaquettes et des globules blancs).

Le SORAFENIB (Nexavar®)

• La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour Nexavar® le 19 juillet 2006. Il est commercialisé par le laboratoire Bayer. Ce médicament est homologué pour le traitement du carcinome rénal avancé après échec d’un traitement préalable à base d’interféron ou d’IL-2 ou lorsque ces médicaments sont contre-indiqués.
• Il s’administre seul, en deux prises quotidiennes de deux comprimés dosés à 200 mg en dehors des repas ou avec un repas pauvre en graisse. Une diminution de dose peut parfois s'avérer nécessaire.
• La tolérance est relativement bonne. On peut, cependant observer de la fatigue, des diarrhées, de la nausée et des vomissements, des problèmes dermatologiques, en particulier un syndrome mains-pieds, des réactions cutanées avec des rougeurs et démangeaisons, une chute de cheveux, une augmentation de la tension artérielle et une perte de poids.

Le PAZOPANIB (Votrient®)

• Le pazopanib est disponible aux États-Unis dans le traitement du carcinome rénal avancé depuis qu'il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en octobre 2009. La Commission européenne a délivré une autorisation conditionnelle de mise sur le marché valable dans toute l’Union européenne pour Votrient® au laboratoire Glaxo le 14 juin 2010. Il peut être utilisé chez les patients qui n’ont pas reçu de traitement antérieur (en 1ère ligne thérapeutique) ou chez les patients qui ont déjà été traités par immunothérapie à un stade avancé de leur maladie (en 2e ligne).
• Malgré tout, le pazopanib n'a pas été approuvé par l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) qui attend les résultats d'études le comparant à l'un des traitements de référence avant de se prononcer sur l'autorisation de l'utiliser et de permettre son remboursement en France.
• La dose recommandée est de 800 mg, une fois par jour par voie orale, mais il peut s’avérer nécessaire de la réduire si des effets indésirables se manifestent chez le patient. Les comprimés doivent être pris avec de l’eau mais sans nourriture, au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
• Les effets indésirables les plus fréquents sous Votrient sont : perte d’appétit, altération du goût, hypertension, diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales, modification de la couleur des cheveux, fatigue et taux élevés d’enzymes du foie dans le sang. Il ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de graves problèmes du foie.
• Son efficacité et sa tolérance doivent encore être évaluées.

2. Les inhibiteurs de la mTOR

La protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinases qui régule, entre autres, la prolifération et la croissance cellulaires. Les inhibiteurs de cette protéine sont des analogues de la rapamycine, molécule immunosuppressive utilisée pour prévenir le rejet de greffe. En inhibant l'activité de la protéine mTOR, ils empêchent la division des cellules cancéreuses, ralentissant ainsi la croissance et la propagation du cancer.

Les inhibiteurs de la mTOR utilisés pour lutter contre le cancer du rein sont le temsirolimus (Torisel®) et l’évérolimus également appelé RAD 001(Afinitor®).

Le TEMSIROLIMUS (Torisel®)

• La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour le Torisel® du laboratoire Wyeth le 19 novembre 2007. Il est homologué pour le traitement de première ligne des cancers du rein avancés présentant plusieurs facteurs de risque.
• La posologie recommandée est de 25 mg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine sans interruption. Une dose plus faible peut être recommandée pour des patients atteints de troubles graves du foie. Une prémédication avec un médicament anti-allergique en intraveineuse doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion.
• Sa tolérance est acceptable. Les principaux effets secondaires sont de la fatigue, l'augmentation des taux de sucre ou de lipides dans le sang (hyperglycémie et dyslipidémie), une mucite, de la diarrhée, des nausées, des vomissement, des difficultés à respirer, des infections bactériennes et virales, des douleurs musculaires ou articulaires, des problèmes cutanés et des pneumopathies interstitielles.
• Des études ont montré son efficacité quelque soit l'histologie (cellules claires ou non).

L'EVEROLIMUS (ou RAD001) (Afinitor®)

• L'Afinitor® du laboratoire Novartis, dont l'AMM a été délivrée le 3 aout 2009, est désormais disponible dans les pharmacies en France depuis fin mars 2010. Il est destiné en 2e ligne de traitement aux patients atteints du cancer du rein métastatique en progression sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.
• Il s'administre par voie orale à la dose de 10 mg par jour en continu.
• Les toxicités sont modérées, essentiellement des mucites ou des perturbations métaboliques.
  La toxicité la plus caractéristique est la pneumopathie interstitielle.

Ces médicaments, récemment approuvés en Europe et en France, ont permis de nombreux progrès par rapport à l’immunothérapie. Ils ont révolutionné le pronostic des cancers du rein métastatique.
Leur efficacité est meilleure, avec une durée de vie et une qualité de vie globalement améliorée.

Malheureusement ils n'ont pas encore résolu tous les problèmes :

• La toxicité est généralement moindre, mais les toxicités au niveau de la peau, du système digestif (diarrhée, brûlures d’estomac, inflammation de la bouche), la fatigue, l’hypertension artérielle par exemple, sont parfois plus sévères que prévues et peuvent conduire à diminuer la posologie chez certains patients.
• Leur action semble limitée dans le temps, après une efficacité initiale, les traitements deviennent souvent moins efficaces avec le temps, la tumeur semblant trouver le moyen d’échapper au médicament utilisé.
• Il existe un certain nombre de patients qui ne répondent pas à ces traitements.

De nombreuses questions se posent encore :

• Quels sont les patients qui répondent à ces traitements et comment le prédire ?
• Quels sont les mécanismes de résistance aux anti-angiogéniques ?
• Comment gérer à long terme les effets secondaires ?
• Un traitement adjuvant (c'est à dire avant l'apparition de métastases) peut-il empêcher leur développement ?

La recherche continue donc activement pour savoir comment maintenir cette efficacité le plus longtemps possible, mais aussi pour enrichir l'arsenal thérapeutique en première et seconde ligne de traitement. Ceci donne lieu à de nombreux essais cliniques.

Dernière mise à jour : 13 juin 2011.